Сиролимус (рамапицин)

Сиролимус (рамапицин)  - иммунодепрессивное средство, механизм действия которого отличается от др. иммунодепрессантов: подавляет активацию T-клеток за счет блокирования Ca²⁺-опосредованной и Ca²⁺-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 — FKPB-12), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR — mammalian target of rapamycin). Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунитета. Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.

Фармакокинетика. После перорального приема быстро всасывается, TC_max — 1 ч после однократного приема здоровыми людьми и 2 ч — после повторного перорального приема больными, находящимися в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность при одновременном приеме с циклоспорином — около 14%. При повторном приеме средняя концентрация сиролимуса в крови возрастает примерно в 3 раза. Богатая жирами пища снижает C_max на 34%, увеличивает TC_max в 3,5 раза и AUC на 35%. При разведении препарата водой либо апельсиновым соком C_max и AUC существенно не меняются (грейпфрутовый сок влияет наCYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его нельзя использовать для разведения препарата). При повторном пероральном приеме препарата больными после пересадки почки T_1/2 — 46–78 ч, а C_ss создаются спустя 5–7 сут. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П),  — 36 (т.е. препарат в значительной степени накапливается в форменных элементах крови). Средняя концентрация сиролимуса в крови — 9 нг/мл (5–14 нг/мл) после приема в дозе 2 мг/сут и 17 нг/мл (10–28 нг/мл) после приема в дозе 5 мг/сут. Сиролимус является субстратом для цитохрома CYP3A4 и для P-гликопротеина. Метаболизируется посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 малоактивных (сиролимус более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие) основных метаболитов, включая гидроксил, деметил и гидроксидеметил. Выводится на 91% с желчью и лишь незначительная часть (2,2%) — почками. У больных с печеночной недостаточностью (от легкой до умеренной степени тяжести — класс А или B по шкале Чайлд-Пьюга) средние значения AUC и T_1/2 больше (на 61 и 43% соответственно), а среднее значение клиренса на 33% меньше. Фармакокинетика сиролимуса не исследовалась у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетические параметры в группах больных с различной выраженностью нарушения функции почек (в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе) сходны.

В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). У больных с установленной гиперлипидемией должны быть взвешены все «за» и «против» перед началом лечения, включающего сиролимус. Подобным образом необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом больных с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. На ограниченном числе больных была доказана хорошая переносимость лечения в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратами (необходимо тщательно следить за появлением признаков рабдомиолиза и др. побочных эффектов гиполипидемических ЛС).

При одновременном назначении с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии). При одновременном назначении с др. ЛС, обладающими нефротоксичностью, необходимо соблюдать осторожность.